Kombinacija buspirona in zolmitriptana za zdravljenje diskinezij povzročenih z levodopoKombinacija buspirona in zolmitriptana za zdravljenje diskinezij povzročenih z levodopo
LeWitt et al., Movement Disorders Feb 2024
Pripravlila: Maja Kojović, specialist nevrologije
15-30 % bolnikov s Parkinsonovo boleznijo (PB) v petih letih po uvedbi levodope razvije diskinezije, incidenca pa se v desetih letih podvoji na 53-59 %. Zmerne in hude z levodopo povzročene diskinezije ( LID) motijo vsakdanje dejavnosti in so povezane s slabšo kvaliteto življenja. Trenutne terapevtske možnosti za zdravljenje LID so omejene in vključujejo nižanje odmerka levodope, uvedbo amantadina, uvedbo levodopa črpalke in globoko možgansko stimulacijo.
Patofiziologija LID je zapletena, vendar obstaja enotno mnenje, da so za razvoj diskinezij potrebna tri ključna pogoja : izguba nigrostriatalnih dopaminergičnih nevronov, pulzirajoče sproščanje dopamina iz serotoninergičnih nevronov ( ki se nahajajo v nucleus dorsalis raphe in se projeciraju v striatum) , in ohranjanosti srednjih trnatsih nevronov (medium spiny neurons- MSN) v striatumu, na katere se veže dopamin.
V fizioloških pogojih (odsotnost PB) je zunajcelična koncentracija dopamina v striatumu natančno uravnotežena s presinaptičnim prevzemom dopamina preko dopaminskega transporterja in avtoregulacijo sproščanja preko inhibitornega presinaptičnega D2 dopaminergičnega receptorja . Z napredovanjem PB in izgubo nigrostriatnih dopaminergičnih celic, postaja koncentracija dopamina v striatumu vse bolj odvisna od koncentracije levodope u krvi, ta je pa odvisna od katke razpolovne dobe levodope. Ker ni več dovolj nigrostriatnih celic , ki bi prevzele levodopo, jo pretvorile v dopamin, ter hranile dopamin za uravnovešeno sproščanje, to vlogo delno prevzamejo serotoninergični nevroni. Serotoninergični nevroni so opremljeni z enakim encimskim mehanizmom kot dopaminergični nevroni za pretvorbo L-DOPA v dopamin, in lahko shranjujejo dopamin ter ga sproščajo v sinapse, vendar nimajo možnosti natančne regulacije sproščanja , ker nimajo D2 avtoreceptorjev Zato prihaja do naglih sprememb koncentracije dopamina v sinapsah in posledično pulzatilne stimulacije dopaminskih receptorjev, kar ima za posledico motorična nihanja in LID.
Številni dokazi potrjujejo vlogo presinaptičnih receptorjev 5-HT1A pri uravnavanju sproščanja dopamina iz serotoninergičnih nevronov. Dosedanje klinične študije so pokazale antidiskinetični potencial agonistov 5-HT1A na LID pri bolnikih s PB. Vendar je visoka agonistična aktivnost 5-HT1A povezana z poslabšanjem parkinsonske simptomatike, kar pomeni, da imajo 5-HT1A agonisti nizko terapevtsko okno. Poleg 5-HT1A, so tudi presinaptični 5-HT1B receptorji močno izraženi v bazalnih ganglijih, kar kaže na to, da je možno ozko terapevtsko okno selektivnih agonistov 5-HT1A premostiti z dodajanjem agonistov 5-HT1B. Ta koncept so dosedaj podprle preklinične študije, ki so pokazale , da ima kombinacija 5-HT1A in 5-HT1B agonistov sinergistični antidiskinetični učinek. Tako je na živalskih modelih PB že bilo ugotovljeno, da sočasno zdravljenje z agonistom 5-HT1A buspironom in agonistom 5-HT1B zolmitriptanom zmanjša diskinezije v večji meri, kot vsako zdravilo posebej ali amantadin.
V klinični študiji “ Buspirone and Zolmitriptan Combination for Dyskinesia: A Randomized, Controlled, Crossover Study” so preučevali antidiskinetični potencial kombinacije fiksnega odmerka buspirona in zolmitriptana pri bolnikih s PB in zmernimi do hudimi LID. U dvojno slepi študiji je 25 bolnikov 7 dni 3x na dan dobivalo 10 mg buspirona in 1.25mg zolmitriptana ali placebo, nato pa 7 dni obratno. Ob tem so bolniki jemali svoje običajne odmerke levodope.
Primarni izid je bila sprememba izraženosti diskinezij ( trajanje in amplituda), ocenjena z lestvico nenormalnih nehotenih gibov. Sekundarni izid je bil sprememba parkinsonskih motoričnih simptomov, ocenjena s motoričnim delom UPDRS lestvice. Pokazali so, da je zravljenje z kombinacijo buspirona/zolmitriptana v primerjavi s placebom pomembno zmanjšalo diskinezije. Ugodni učinki zdravljenja so se pojavili že prvi dan in so se nadaljevali tekom sedmodnevnega spremljanja .Ob tem ni prišlo do pomembnega poslabšanja motoričnih simptomov PB.
KOMENTAR:
Ta, sicer majhna študija, ki je zajela le 7 dni aktivnega zdravljenja, je potrdila vlogo serotoninergičnih nevronov v patofiziologiji LID in prvič na bolnikih pokazala učinkovitost kombinacije agonistov serotoninergičnih receptorjev pri zdravljenju LID. Sicer je, glede na predhodne izkušnje z serotoninergičnimi zdravili, potrebno v študijah z daljšim obdobjem spremljanja potrditi odsonost poslabšanja motoričnih simptomov PB.
https://movementdisorders.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mds.29713